1404年初，太子册立，朱棣进解缙为翰林学士兼右春坊大学士。皇帝召见七人内阁，各授予正五品官衔，殷切希望这七个朝夕左右的文臣“慎初”、“保终”。并命皇后在柔仪殿接见七人命妇，劳赐备至。到了立春日，皇帝又赐予解缙等人金绮衣，这是六部尚书才能得到的礼遇。这七人以区区五品之衔得此待遇，自然感激涕零。解缙等人为此特入宫表示感激之情，皇帝说你们身系国家社禝，又旦夕侍朕，在我眼里你们的作用实不在尚书之下。某日，皇帝御奉天门，晓谕监察御史、六科给事中这些言官对朝政得失大胆建言，复又对解缙等近臣说，若使进言者无所惧，听言者无所忤，天下何患不治？朕与尔等共勉之。
一日，解缙入宫奏事，在左顺门外见一个叫张兴的太监恃宠拿鞭子打人，解缙即厉声喝斥，大学士威势赫赫，张兴只得老实敛手，恭顺退下。圣眷方隆，又自恃才高，自然什么人都不会在他眼里了。《明史·解缙传》说他“好臧否，无顾忌，廷臣多害其宠”。以解缙之聪明，怎不知祸从口出？说到底，才子还是才子，不懂官场规则，口无遮拦，树敌太多，无意之中铸下的过失，来日都要他一一埋单。
有一次，朱棣把一些朝臣的名字写在纸上，让解缙一一指出他们的长短，这是一桩得罪人的活计，解缙却毫无难色，上疏一一言之：“蹇义天资厚重，中无定见。夏元吉有德量，不远小人。刘俊有才干，不知顾义。郑赐可谓君子，颇短于才。李至刚诞而附势，虽才不端。黄福秉心易直，确有执守。陈瑛刻于用法，尚能持廉。宋礼戆直而苛，人怨不恤。陈洽疏通警敏，亦不失正。方宾簿书之才，驵侩(即牲畜交易经纪人)之心。”皇帝把这些评价传给太子，太子又问尹昌隆、王汝玉二人如何，解缙答：“昌隆君子而量不弘。汝玉文翰不易得，惜有市心耳。”多年以后，仁宗即位，把解缙论人长短的这些上疏给阁臣杨士奇看，评价说，人都说解缙狂，朕看他这些对人的评价，都有他的真知灼见在，一点也不狂啊。当然这已是解缙死后多年的事了。
就在重修《太祖实录》后不久，1403年9月，受皇帝委托，解缙开始接手一项足以让他彪炳史册的浩大工程，编纂一部包罗万象、涵盖古今世间一切知识的百科全书。皇帝直接下达给他的指令是“括宇宙之广大，统会古今之异同”，“凡书契以来经史子集百家之言，至于天文地志阴阳医卜僧道技艺之言，备辑成一书，毋厌浩繁”。
可能一开始解缙并没有真正领悟皇帝编一部终极之书的意图，才一年功夫，解缙和他的工作班子就编成了这部把历代文献分门别类的书。当他把这部名为“文献大成”的著作献上时，皇帝并不满意，认为所纂尚多未备，过于简略，不符合他的原意，因此又下令大规模地予以修改充实，并增派太子少师姚广孝、礼部尚书郑赐等协同解缙为监修官，又从翰林院和国子监抽调两千多名学者参加编写、校订、录写、绘图等工作。
解缙这才意识到，皇帝实际上是想借由这部大书的编纂，使意识形态高度集中到他指定的方向上来，自己原先这么草率实在是政治上太不敏感了，他带领着这支由2169名学者组成立的庞大的编纂队伍，重新开始了工作。这个时代最为杰出的一批知识分子聚集在他的周围，就像一架齿轮密吻的机器咔嚓咔嚓地走动了起来。解缙亲自安排各部门的工作，书稿每编成一部分，他都要亲自审阅，并提出修改意见。举凡书籍采购、史料辨析、编写抄缮乃至校勘、印刷等每一个环节，事无巨细都亲自过问。可以想见，当这部大典一日日臻于完善时，解缙是何等的志得意满，他指挥着这支两千多人的学者队伍，其威风却有如带领千军万马杀敌陷阵的将军。
三年寒暑，到1407年12月，这部叫“永乐大典”的大书终于全部编成，此书收录上自先秦，下迄明初各种书籍七八千种，内容涵盖经史子集，以及天文、地理、阴阳、医术、占卜、释藏、道经、北剧、南戏、平话、工技、农艺、志乘等，共计一万一千零九十五册，二万二千八百七十七卷，三亿七千万字，全书被装订成11095册，仅目录就达60卷之多。如此宏大的规模，它就像一面多重转折的繁复的镜子映照出了大千世界的种种。然而庆祝这部大典编成的朝廷典礼上已不见了这一工程的总设计师解缙的身影，这年二月，他因事被贬为广西布政司参议，已在数千里外的南方了。
“缙犹在耶？”此时的解缙因介入最高层的权力斗争，已然踏上了一条不归路。以解缙之少年高才，又自负匡济大略，他怎不知皇家的情谊比不得世俗，随着时日的推移不可能一成不变？看来在与皇家的关系中自身如何摆正位置，他一直存在着一个认识上的盲点。而“好臧否，无顾忌”，得罪一大批廷臣的背后，则是他书生意气过重，不通世故的人格缺陷所致，而不是故意要跟谁过不去。接踵而来的报复是，他被贬广西即将动身时，又遭落井下石者检举，改贬交趾，去一个叫化州的僻远地方催督军饷。官场如戏场，官场亦如战场，一处小小的差失都可能致命，这个人身上那么多的缺陷，简直可说是空门大开，正好用来作权力斗争的牺牲，如同史传所说，“彼其动辄得谤，不克令终，夫岂尽嫉贤害能者力固使之然欤”，实在也怨不得别人的。
