人们对郑成功的记忆大多停留在他抗击海寇，收复台湾的壮举。实际上，在郑成功收复台湾之前，他在军事上做的准备更多是为了抗击清朝。而在郑成功的抗清版图中，南京的地理位置及其重要。占据长江，即可控有中国东南半壁江山，进而可号召抗清志士，扩大抗清力量，与清廷抗衡。更何况南京是明朝的开国之都，1644年，时年20岁的郑成功还曾作为福建南安（郑成功家乡）唯一有资格到南京国子监（明朝最高学府）学习的学生在南京求过学。南京从各个角度都是郑成功抗清北征的重要战略目标。
清顺治十六年（1659年），郑成功经过了长时间的准备，度过了一些波折，开始了沿海北征的抗清之战。然而，正是在年少时期的求学之地南京，郑成功的北征军遭遇了最惨痛的失利。
【战无不克，兵临城下】
1659年5月4日，郑成功以舟山为营，起兵北伐南京，并于6月14日抵达镇江、瓜州附近。
镇江、瓜州地处南北运河入江口，是历朝水路的重城，也是长江的重要门户。清军闻悉郑成功的北征军攻入长江，遂出兵架设红衣炮及木浮营应战。然而郑成功的北征军擅于水战，仅两日时间便生擒清军将领朱衣佐，掠去瓜州城两翼所有红衣炮，进而攻克瓜州。
之后，清军镇江守将高谦与知府戴可进投降。如此，郑成功北征军已打开江宁门户，并携连战连捷之士气调遣先头部队溯江而上，逼近南京城。
【围而不困，此消彼长】
7月4日，郑成功率十余万大军和数千战舰正式出征南京，并于7月12日登岸，相继在太平、观音、神策、金川、钟阜、仪凤、江东等门外立营83座，排列大炮，并且切断水上交通，形成围城之势。
面对北征军的重兵包围，南京的守城清军积极组织守备。一方面，清军四处调遣救兵，甚至向清廷求援，派遣满师前来增援；另一方面，清军总督郎廷佐以诈降之计拖延时间，并在城内加紧配置物资与粮草的储备，日夜看守城门，做好随时开战的准备。
与此同时，受到之前顺风顺水的战况影响，郑成功反倒出现了一些轻敌的情绪。面对大将甘辉等人迅速攻城的建议，郑成功表示：“自古攻城掠邑，杀伤必多。所以未即攻者，欲待援虏齐集，必卜一战，邀而杀之，管效忠必知我手段，不降亦走矣。况属邑栉次归附，孤城绝援，不降何待？”大意是说，直接攻城必然带来巨大的损伤，不如等援军一起汇合之后一举击破，进而迫使对方献城而降。在这种作战思路的影响下，北征军的包围圈并没有限制清军各方面的援军进城，即“围而不困”。长此以往，北征军的斗志也逐渐松懈。攻守双方的战力已然呈现出此消彼长的态势。
【神策夜袭，北征饮恨】
7月15日前后，由长江下游陆续入城的清军至少已有四五千人，且尚有援军在途中。在兵员、物资等方面做好充分准备的基础上，清军以攻为守，出战北征军。7月23日，清军从东、西城门出兵由陆路夜袭，分击北征军首尾。清苏松总兵梁化凤又自崇明绕道赴援，与城内守军配合突袭北征军前锋。北征军仓促应战，苦斗多时，清军又暗开神策门、仪凤门，直捣北征军中坚。郑成功的北征军擅长水战，但陆上战斗力相对有限；长期的消极备战又使得北征军士气低迷；再加上士气高昂的清军采取的是夜袭战略，本就取得了先机，北征军力战不敌，先折一阵，仪凤门和钟阜门外的3座北征军营寨被拔。
次日，清军乘胜追击，由陆上包围北征军所据山头。清军梁化凤率部出神策门直冲山上北征军左先锋杨祖营，双方炮矢交击，冲突死战。杨祖虽三次击退清军进攻，终因寡不敌众，援军不济，被梁化凤击败。清军占据山头之后，居高临下与山下清军夹击山中北征军各部。北征军各部在乱战中无法相互救援，最终相继战败，饮恨南京。
北征军在南京城下战败后，迅速向镇江撤退，沿途不断有残兵败将逃归。计点诸镇，损失了甘辉、潘庚钟、万礼、张英等14员大将，兵员损失更是不计其数。郑成功叹日：“是我欺敌之过。”
【失之东隅，收之桑榆】
兵败南京之后，郑成功曾试图攻取崇明县，做为再次进攻长江的阵地。然而，北征军不擅陆战的弱点再度成为其掣肘。崇明一役，北征军兵力占优，却久攻不克，最终只好全军退回厦门。南京之战可说是郑成功生涯当中最辉煌及最重要的一役，却是先盛后衰，以大败收场，使郑成功的反清大业受到致命挫折。
北伐南京失败后，郑成功部队元气大伤，并且面临军粮不足的问题。为了解决大军的后勤给养问题，郑成功决定听从何斌之建议收复由荷兰殖民主义者侵占的台湾岛。而正是这一决定，促成了1661年郑成功收复台湾的壮举。这一壮举也成为了郑成功最为后人所铭记的故事，可谓是失之东隅，收之桑榆。
