1901年，14岁的蒋介石娶毛福梅为原配夫人。毛福梅比蒋介石大5岁。女大于男在当时是很普遍的现象。毛福梅嫁给蒋介石，是由两家老人做主包办的旧式封建婚姻，毛氏又是一个缠足的旧式家庭妇女，因此结婚以后，夫妻两人感情一般。1910年4月27日蒋经国的出生也没有让毛福梅和蒋介石关系有所好转。
到1921年时，蒋介石和毛福梅的关系变得越加紧张，甚至闹到不肯与毛福梅同床的地步。1921年1月22日，蒋介石终于从外地回到溪口家中，不料他刚见毛福梅就感到不胜其烦。这一时期的蒋介石，早把当初与毛福梅结婚时夫妻俩曾有过的和美往事忘在脑后了。蒋介石当时的心理，诚如他归乡当夜在日记中写的一样，与毛福梅关系已到势如水火的地步。蒋日记说：“正午到家，见妻而面有怒容，见母而心咽悲酸。家庭之于人生，实为一大魔障。”由于蒋介石与毛福梅感情不和，他当天在溪口家中仅仅逗留几小时，便马上返回奉化县城去了。正如他所记：“二时半别母，五时半回城舍。”
蒋介石独自在奉化县城居住。他在1921年4月3日的日记里写道：“经国母子不遵教回家，见其母之人影足音，嫌恶之情不可制止。而又惜爱其子，不准教训，与我为难，痛恨之心，无以复加。逼我争斗，竟与我对打。此恨终生不能忘却，决计离婚，以蠲痛苦。殴打之后，自伤元气，诚自寻痛苦，犯不着也。当日即令妻妾大小儿子均出去，以清家规。为此终生怨恨母亲，亦无所惜也。”这表明蒋介石这次好不容易回奉化，他和毛福梅的关系非但没有改善，反而因一语不投，再次发生争吵。而两人争吵之中甚至发生了对打。毛福梅从小生在农家，情急之时，也难免动粗，这就给她和蒋的紧张关系雪上加霜。蒋介石在这次夫妻对打后，首次在日记上表明了他的决绝态度：“离婚”！自此蒋、毛的夫妻关系再未和缓。
因蒋母病体日渐沉重，自幼视母为至尊的蒋介石，深知母病与他频繁和毛福梅争吵离婚有关，因而不得不对送离婚书一事有所收敛。看到母病日危，蒋介石决计暂且放过毛福梅，准备视母病情轻重再作主张。他耐着性子坚持了数日，直到5月4日因又见了毛福梅，心中勃然气恼，当天他写日记时把满腔愤恨发泄于纸上。他写道：“晨五时起，登文昌阁，伫眺风景。回家见毛氏犹在，为之晕厥，痴呆半晌，又发暴性。不顾母之有病也。”此时的蒋介石和毛福梅，已经到了见影骂影的紧张地步。蒋母纵有家威家法，也怕难以挽救毛福梅最后的可悲归宿。蒋介石在当天的日记中再写道：“环境难打破，只有出俗为僧而已。”蒋氏求离不得，为彻底摆脱毛福梅，他甚至情愿出家当和尚了。
1921年前后，蒋介石和毛福梅的关系变得越加紧张，蒋介石和毛福梅离婚后，毛氏并没有离开蒋家。奉化当地人唐瑞福、汪日章回忆说：“毛福梅与蒋介石离婚以后，仍然是茹素念经，乡里都称道她贤淑。蒋回溪口，毛对蒋仍是有礼有节，数十年如一日……蒋与宋美龄同来时，也相接有礼……蒋回到溪口时，曾在上海为蒋当过厨师的蒋小品夫妇也总是来丰镐房帮忙，为蒋及其侍从办饭菜，并另外增加几席客饭，供丰镐房账房总管等用膳，毛氏也下厨亲手为蒋做菜。这样的家常生活一直到抗日战争毛氏被炸死时，没有什么改变。”
12月12日，毛福梅在丰镐房内因逃避敌机外逃时，不慎被日机炸倒的一面断壁压倒，当场毙命。奉化人唐瑞福和汪日章回忆说：“日机去后，溪口镇长蒋立祥带人到处寻找，全无踪影。初三下午奉化县长何扬烈闻讯赶到，发现倒墙隆起，乃叫人挖开瓦砾废土，果然发现毛氏的尸体，已血肉模糊。立即打电报给蒋经国。十一月初四日上午，蒋经国从江西乘专机赶回溪口奔丧，毛氏遗体已安放在摩诃殿佛堂里，这是毛福梅生前念经的地方……蒋经国一下飞机，就赶到佛堂，听家人说毛氏死状泪如泉涌。蒋经国在毛氏遭难处亲笔写了‘以血洗血’四个大字，立块石碑，以示誓报母仇。安葬时请交通部长、奉化人俞飞鹏点主。墓碑石料是由唐瑞福与武岭学校教务主任施季言采取上花山的石料做成……毛福梅的身份地位，也并没有因为她已身死而有所改变……”
千字文有言“夫唱妇随”，毛福梅在奉化惨死时，蒋介石已在重庆。当他惊闻发妻毛氏惨遭轰炸致死的噩耗以后，给远在江西的儿子蒋经国发去密电一封，密电写道：“家事至此，悲戚无已，唯事由天命，只可达观处之，当以报国者报家也……我意世事前途不能预测，如能从速安葬更妥。其地可在摩诃殿后面大树附近，此地幽静，必能安定也。如何？望与大姑母等商定可也。将生甥伤势如何？甚念，希代慰大姑丈母与其家属衷怀……”从这封密电中可以看出，蒋介石尽管与毛福梅分居有年，离异多载，但他仍然对毛福梅之死心存悲悯。
