1492年，哥伦布带着120个船员搭乘三艘船航向未知的地平线。哥伦布时代的西班牙刚经过一场大屠杀，历经了700年的战争，刚从摩尔人手中夺回领土，而战士文化已经在西班牙征服者的价值观中生根。他们搜捕异教徒与非基督徒，折磨凌辱之后，绑在桩上烧死、送上绞刑架上吊死，或者砍头，或者剥皮。
1493年9月，哥伦布第二次航行时开始生病。1494年4月初，他在伊斯帕尼奥拉岛的伊莎贝拉村断断续续发烧。9月，再度发烧，费南多描述道：“经过圣胡安时，他病得很严重，发高烧并且感觉困倦，失去视力、记忆以及其他知觉。”精神错乱持续好几个星期：“他不省人事躺着，精神恍惚，什么都不记得，视线逐渐模糊，精力逐渐消失，直到舰队进入伊莎贝拉港。”接着病了五个月，无法自己进食或照顾自己。有33天他都无法好好入眠，身体虚弱得要死。
1495年3月，哥伦布身体已经复原，他召集200名全副武装的士兵，以及20位骑兵与猛犬，再加上“上帝的协助”，开始进行大屠杀。往后10年，西班牙人就遵循这个屠杀的模式。哥伦布以砍头与火刑继续其恐怖统治，伊斯帕尼奥拉岛上到处可见绞刑架上挂着尸体。
他的许多船员病得很严重，都想回家。根据船医迪雅戈·昌卡(曾任国王与王后的医生)的统计，有三分之一的人生病。1496年6月，也是如此，他们抵达时又病又饿，船上有30~40个人病倒。哥伦布被抬上岸，躺了五个月，什么事情也不能做。
1498年，哥伦布第三次航行回到伊斯帕尼奥拉岛，率领六艘武装战舰。他在日志上写着，“由于在海上辛勤工作……无人可比”，因此在西班牙“病重”两年。这时候他再度出现发高烧、疲倦、失眠，以及严重的痛风。痛风通常是在四肢和较小的关节出现发炎现象，虽然哥伦布全身痛，但他仍以为是痛风。他祈祷上帝不再让他的眼睛流血，在这次航行途中，他开始听到声音，相信自己是上帝的特使，是具有神性的人。他认为150年后世界就要灭亡。1498年8月的最后一天，他抵达伊斯帕尼奥拉岛，发现160名西班牙人感染梅毒，等于总数的20%到30%。费南多在日记中称之为“法国人病”，这也是1495年梅毒在那不勒斯爆发流行时的称呼。
回程时，哥伦布被关在船上的禁闭室里，他经历发烧、酸痛、关节肿胀以及“神经系统过度紧绷”。费南德兹·亚拉医生(Dr.A.M Fernandez deYbarra)于1894年，在《美国医学协会期刊》上首次公布哥伦布详细的病历，他说：“他开始语无伦次。”疾病导致他“几乎濒临发疯”，表现出异乎寻常的行为，有时候相当精神错乱。
1502年，哥伦布带着150人第四次——也是他最后一次——航行到新大陆。这次他因为病得太严重而无法视事，因此只好将职责委托给以前的同伴。船队迷失了方向，类似关节炎的疾病和痛风使哥伦布无能为力。他在甲板上搭造一间小舱房，以便躺在床上也可以监视。这次航行途中，他多次抱怨躺在鬼门关前。1502年10月中，在哥斯达黎加的外海上，他出现幻觉，觉得自己是上帝派来的，他也听到一个凄惨的声音，提醒他这是恪守《圣经》的航行，要相信全能的上帝。亚拉医生画了一张55岁的哥伦布这次最后航行的画像，在险恶的大海中与山一样高的海浪搏斗，认定自己被上帝挑选出来，带着“信仰的光明到遥远未开化的非基督宗教世界”，忍受着“最难忍耐的宿疾”，直到1504年他回家为止，他病得非常严重，再度被抬下船。“他的疯狂与断续的咳嗽声，在港口都可听到，她扶着憔悴消瘦又跛脚的主人上船。”1506年，皇家法院迁移时，哥伦布很痛苦地骑在驴背上跟着走，他请求费迪南德国王不要让他骑安达鲁的马，因为骑马对他疼痛的骨头来说震动太大。这次航行结束时，他的脚和肚子已经严重肿胀。
以前的医学作家认为，哥伦布的各种病症是斑疹伤寒、风湿性心脏病以及Reiter综合征所引起的。直到20世纪，恶名昭著的“塔斯克吉梅毒研究”发起人之一托马斯·帕伦，才首度提出哥伦布有可能死于梅毒，帕伦后来在富兰克林·罗斯福政府担任美国的外科总医师。他认为：“胸部以下全身水肿，像是心脏瓣膜受损所引起，四肢瘫痪，脑部受到影响，这些都是梅毒末期的症状。1506年5月20日，哥伦布死于西班牙的巴利阿多里德。”哥伦布死前一贫如洗，穿着灰色长袍优雅地躺着，神智则半疯狂，他的遗言是：“上帝！我将灵魂交到您手中。”
帕伦之后的研究人员小心谨慎地提出梅毒的可能性。克里斯托弗·威尔斯问道：“哥伦布身染梅毒，是否可以解释为何他的精神逐渐错乱？1504年底，他最后一次航行回到西班牙，显然已经精神错乱，双腿也瘫痪了。”菲利普·戴尔大胆提出：“这可能是梅毒。”安东·卢格尔也赞成：“他的症状很像麻痹性痴呆或是瘫痪，这些都是梅毒末期的症状。”
但是有关哥伦布的文献浩瀚如海，大多数作家不认为这就是欧洲梅毒的根源，甚至不认为哥伦布和他的船员得过梅毒。理由很简单：在争论之前400年，并没有人收集哥伦布的病历。1894年，亚拉首次做这项工作。他宣称哥伦布的探险，在人道的意义上仅次于基督诞生，因此激起大众讨论这个议题。他说：“哥伦布的病历是个沉闷无趣的题目，因为太无趣所以从来没有人研究。”不过，他研究到最后，收集了相当丰富的医学资料。
1494年4月，哥伦布和船员发烧，他们称之为遭受“天谴”。虽然亚拉推测这可能就是梅毒，但他没有看到从感染到死亡历时数十年的完整过程。20世纪初，帕伦和其他梅毒专家才知道梅毒的发病模式，并提出哥伦布一生的症状就是因为梅毒这个问题。为什么后来这问题被忽视呢？可能是因为1943年发现青霉素可以治疗梅毒，医学作家不再有机会观察未接受治疗的梅毒病人，因此就像前人一样，不知道梅毒症状模式的意义。
从哥伦布儿子费南多与同时代人的著作中，我们知道哥伦布住在伊斯帕尼奥拉时，因为发烧和精神错乱而病倒，而住在那里得梅毒的风险很高。几年后，他再度发烧还有许多梅毒第二期的症状，如眼睛发炎、风湿病以及类似痛风的状况;他听到上帝的声音，并以为自己是上帝的特使，还有许多精神错乱的迹象。他变成瘫痪，而且死于心脏瓣膜受损，这都是梅毒末期的典型症状。1894年，亚拉收集哥伦布的就医过程，直到这时候才有资料可采用，日后的梅毒专家也才发现哥伦布病历的梅毒模式。
