由于政治极其腐败，王莽新朝的诸多措施根本不符合实际，所以王莽政权遭到了从官吏豪强到普通百姓的一致反对。而由于王莽连年挑起战事，所需入不敷出，因此只有课重税于民间：盐税、酒税、铁税、山泽采办税、赊贷税、铜冶税等等多如牛毛。贫民无法谋生，富人也朝不保夕。揭竿造反的流民，四处攻城略地。从新朝十多年开始，刘氏宗族及各地豪强就不断起兵反抗，乱世之中，王莽不知道该如何挽救自己的命运。最后，他的所谓救亡措施给后人留下了很多的笑柄。
王莽为了平息此起彼伏的大大小小的叛乱，便亲自去南郊祷天禳灾，用五彩药石烧了一个北斗形的铜斗，号为“威斗”，用来象征性地平息天下的叛乱。
一天，他梦见长乐宫铜人站起来走，醒来后看见铜人刻有“皇帝初兼天下”的文字，便命人磨去铜人的撰文。又梦见汉高宗庙里有神灵，就遣虎贲武士在高祖庙拔剑四击，户牖全被砍坏，以煮沸的桃汤洒在屋的四壁，令轻车校尉住在里面。
有人见他很害怕，便对他说，远古的黄帝曾经建了一个华盖，后来黄帝就成了仙。王莽听了，赶忙命人建了一个九重的华盖，高达八丈一尺，金银装饰，以安有秘密机括的四轮车装载，王莽将这当成了成仙的车。每次外出，都要在前边拉着。还让几个人在车上击鼓，同时，王莽拉车的三百名勇士边拉边喊：“登仙！登仙！”
王莽征集天下的奇能异士，有许多人应召前来。有的说自己渡水不用舟楫，只用马匹就可渡百万兵士过河;有的说吃了仙丹，打仗时不饥饿;有的还说自己插翅会飞，一天远翔千里。王莽让那个会飞的当场试演。那人取出两片鸟羽编成的翅膀系在身上，两翼间有机关，用手一扳，徐徐飞起十几米，接着堕落在地。王莽为了温度人心，就让这些人留在军中为将。后由韩博保荐了一个人，用四匹马拉的大车运入都城。这人叫巨毋霸，身长一丈，腰大十围，睡觉时枕鼓，吃饭用铁筷子。王莽让巨毋霸充当卫士。
但这些奇能异士与巨毋霸并不能挽回新朝的分崩离析。而这时天时也对王莽极其不利，公元初前后这一段时间，是中国历史上自然灾害最严重的阶段之一，见于记载的有旱、蝗、瘟疫、黄河决口改道等，灾区范围大，持续时间长。
如此大的灾害，即使是在国家储备充足，社会秩序稳定的条件下也会造成巨大的损失，何况发生在这样一个剧烈变革的动荡时代，出现在国库早已耗费殆尽之时！当时面对四起的饥荒，王莽叫百姓煮草根以代粮，饥民起而暴乱，赤眉、绿林军相继揭竿而起。
公元23年，绿林起义军拥立刘玄称帝，年号定为“更始”，刘玄就是更始帝。这使王莽受到了前所未有的打击。为了冲走这个不好消息带来的晦气，王莽举行了盛大的婚礼。为了显示自己没有老，他还特意将自己的胡子染成了黑色。但这丝毫不能挽救王莽的败亡命运。
当时，隗崔等人推举隗嚣为大将军，在陇西举起义旗，劫持了地方官员，攻杀了雍州太守，直逼长安。紧接着，邓晔、于匡百余人在南乡起兵，劝说析县县令统率数千名士兵，一起投了降。邓晔自称辅汉左将军，于匡自称辅汉右将军，进攻武关。武关守将不战而降。邓晔、于匡直接向长安进军，势如破竹，很快便抵达京兆地区。
当时，王莽万分忧愁，不知怎么办才好。有个叫崔发的人对他说：“《周礼》和《春秋》，《左传》上都有记载：国家有了大灾大难，可以用哭来压制它。所以《易》经上说：先号陶而后笑。应该嗟告上天，祈求解救。”感到山穷水尽的王莽居然听信了他的话，带领群臣到南郊祭祀。他仰天说道：“我是受皇天的旨命才做皇帝的。
皇天既然授命于我，为什么不消灭这些乱臣贼子呢？如果我说的是假话，就请皇天下雷霆劈死我吧！”说罢就大哭起来，哭得差点断气。他伏在地上不停叩头，最后，又陈述自己的上千条功劳，祈求皇天垂怜开恩。
他又动员城中的百姓跟他一齐大哭。一时间，长安街头日夜大哭。他特别设立粥棚，让他们吃饱了，有劲再哭。整个长安城哭得个天昏地暗。他在这些人中，挑选粗通文墨的年轻人为侍卫官，多达5000余人，让他们带兵到前线作战。又封了九名将军，都以虎为号，称为九虎。把他们的妻子搬进宫中，作为人质，让他们统率数万精兵去抵御郑晔、于匡的军队。
九虎到达华阴一带，在险要关隘防守。于匡带兵在正面挑战，邓晔带兵抄了他们的后路。双方一交战，六虎就被打得抛盔卸甲。两虎自杀，四虎溜走，剩下三虎带领残兵败将退回京师。
这时，更始皇帝刘玄的先头部队2000余人，由李松带领已经抵达京郊，与邓晔、于匡的部队合在一起，猛攻长安。陇西举兵的隗嚣军队也到达长安城下。各部都想抢得头功，攻击更加猛烈。
王莽无计可施，把监狱的囚犯放了出来，编入军队。让他们喝猪血酒对天发誓：不效忠新朝皇室，鬼神会记下他们的罪孽。然而，这些临时拼凑起来的军队，哪有什么战斗力，常常一触即溃，一哄而散。
起义军很快攻至宫门，王莽在王揖等护卫下逃往渐台，公卿大夫、宦官、随从还有千余人。守城的王邑日夜搏斗，部下死伤略尽，也退至渐台。这时他的儿子、侍中王睦正想脱掉官服逃命。王邑将他喝住，父子俩一起守着王莽。最后将士全部战死，其他随员在台上被杀。商人杜吴杀了王莽后还不知道他的身份，取下了他身上的绶带。校尉公宾就见了，忙问是从谁身上拿到的，得知尸体还在后，立即冲进室内砍下王莽的头，王莽的尸体立即被争夺的士兵支解。不过这主要还是为了争功领赏，甚至有人割下他的舌头切碎分食，因为这些人觉得他的长舌一度欺骗了天下。
至此，王莽彻底失败了，但在他山穷水尽，必死无疑时，竟然还会有千余人自愿与他同归于尽，或许能给他一丝安慰，也向后人透露了一点真实的信息。
