蒙恬最初作过掌理司法文书的官吏，《史记·白起王翦列传》记载蒙恬在前224年作为李信的副手，一起带兵二十万攻楚，独自带领一支分遣队攻克楚国的寝丘(今安徽临泉)，李信在攻破鄢(今河南鄢陵)后，引兵向西，与蒙恬在城父(今河南宝丰县东)会合，不久李信军被楚军击破，秦始皇复用王翦为将，蒙恬父蒙武为裨将军带兵六十万攻楚。
始皇二十六年(前221年)因为出身将门被秦始皇起用为将军，攻齐国大胜，后任内史。
秦国统一六国兼并天下后，秦始皇三十三年(前214年)，蒙恬奉命率30万大军北击匈奴，次年收复河南地(今内蒙古河套南伊克昭盟一带)，击退匈奴700余里。
屯兵上郡(今陕西榆林东南)，自榆中(今内蒙古伊金霍洛旗以北)至阴山，设三十四县，又渡过黄河，占据阳山，迁徙人民充实边县，其后修筑西起陇西的临洮(今甘肃岷县)，东至辽东(今辽宁境内)的万里长城。
把原燕、赵、秦5000余里旧长城连为一体，长城利用地形，籍着天险，设置要塞，有力的遏制了匈奴的南进，后受遣为秦始皇巡游天下开直道。
从九原郡(今内蒙包头市西南)直达甘泉宫，截断山脉，填塞深谷，全长一千八百里，可惜没有修竣完工，蒙恬驻守上郡十多年，威震匈奴。
蒙毅法治严明，从不偏护权贵，满朝文武，无人敢与之争锋，某日，内侍赵高犯有大罪，蒙毅依法判其死罪，除去他的宦职，但却被秦始皇给赦免了，从此时起，蒙氏兄弟便成了赵高的心病。
