登基为帝
奕詝即位后，面临内忧外患的统治危机。其时，太平天国起义爆发于广西，不久，进军湖南、湖北，咸丰三年(1853年)三月攻克南京建都，改称天京，与清政府分庭抗礼。西方列强以“修约”为名，准备对中国发动新的侵略战争。沙皇俄国在中国东北兴师动兵，强占中国黑龙江以北大片领土。
为了挽救统治危机，咸丰帝颇思除弊求治。他任贤去邪，企图重振纲纪。重用汉族官僚曾国藩，依靠其训练指挥的汉族地主武装镇压太平天国和捻军起义。提拔敢于任事的肃顺，支持肃顺等革除弊政。同时，他罢斥了道光朝任军机大臣二十余年、贪位保荣、妨贤病国的穆彰阿，处决了第一次鸦片战争中主持和局、臭名昭着的投降派官员耆英。
咸丰六年(1856年)，英法对中国发动第二次鸦片战争，攻占广州。咸丰八年(1858年)，英法舰队攻陷大沽炮台，进迫天津。咸丰派桂良、花沙纳往天津议和，与英国、美国、法国、俄国分别签订《中英天津条约》、《中美天津条约》、《中法天津条约》和《中俄天津条约》。列强不满足于《天津条约》规定的权利，蓄意重新挑起战争。咸丰帝命清军加强大沽口防务。咸丰九年(1859年)，在英国蓄意挑起的大沽口冲突中，英法侵略军被击败。咸丰十年(1860年)，英法两国再次组成侵华联军，大举入侵。英法联军进攻北塘，咸丰帝在清军与英法联军激战之时，竟令清军统帅离营撤退，大沽再次沦陷。
1860年，英法联军攻占天津，随即向北京进犯。咸丰帝派遣怡亲王载垣、兵部尚书穆荫为钦差大臣，往通州与英、法议和。英法联军以和谈为掩护，继续组织对北京的进攻，在通州八里桥击败清军后，进攻北京，圆明园、清漪园等处被焚掠。咸丰帝自圆明园仓皇逃亡热河(今承德市)，命恭亲王奕欣留京议和。奕欣代表清政府与英、法、俄签订了《中英北京条约》、《中法北京条约》、《中俄北京条约》，并批准了中英、中法《天津条约》。在《中俄北京条约》中，承认了咸丰八年(1858年)沙俄迫使清黑龙江将军奕山签订的《瑷珲条约》。
驾崩托孤
咸丰十一年(1861年)七月十五日，咸丰帝在热河行宫病重。十六日，咸丰在烟波致爽殿寝宫，召见怡亲王载垣、郑亲王端华、御前大臣景寿、协办大学士肃顺，军机大臣穆荫、匡源、杜翰(杜受田之子)、焦佑瀛等。咸丰谕：“立皇长子载淳为皇太子。”
