建武十五年(公元39年)，东汉开国皇帝光武帝刘秀在实行偃武修文政策后，鉴于豪强地主隐瞒土地、逃避国家赋税，下令州郡度田，检查垦田亩数和户口，在全国范围内发动了一次规模宏大的“度田”运动。刘秀的“度田”运动非常成功，从此成了东汉一朝的制度，每年一次。可是，刘秀却颇有些后悔。某天，他若有所思地对虎贲中郎将马援：“为了强行推行度田运动，朕斩杀的大臣也太多了点了！”马援哈哈笑道：“死得其罪，何多之有！但死者既往，不可复生也！”刘秀也跟着笑了笑。马援的笑和刘秀的笑是不同的。
马援的笑，是对刘秀的一种劝慰，毕竟，人死不能复生，悔恨又有什么用？不如付之一笑，宽慰自己。刘秀的笑却对生命充满了痛惜。在对待生命态度上的分歧，注定了这对君臣的相处不会太愉快。当然，马援不会意识到这一点。彼时的马援，意气风发，声望如日中天。陇西初平，刘秀授其以太中大夫。陇西羌患严重，当地居民饱受其祸。群臣一致认为，要平定羌患，非马援不可。刘秀于是拜马援为陇西太守。
马援也不负所望，其引马步兵三千人，于临洮大败诸散羌，斩首数百，获牛、马、羊万余头，迫降的羌人达八千余，断其来路，阻塞临洮，羌人从此丧胆，不敢再入陇西劫掠。在治理陇西问题上，马援又奏请设置长吏，修缮城廓，兴办水利，劝以农耕，使百姓安居乐业。建武十三年(公元37年)，诸羌联合作乱，人数达数十万之多，陇西一带的军民闻之色变。马援率领四千余骑兵先夺占了水草之地，再邀击羌人，将羌人打得溃不成军，有万余人请降。
一仗打出了十几年和平，陇西清静，罕见羌患。不久，交阯(历史上又称安南，大体相当于现在的越南北部)发生了动乱，为首的是一对名为征侧、征式的姐妹，其势力发展迅速，已经蔓延了两广，天下震动。刘秀拜马援为伏波将军，命其率水陆军南下。马援于长沙、桂阳、零陵、苍梧四郡集结起万余军队，先合兵于合浦，然后沿海岸下，猛击二征，连战连捷，仅用一年多一点的功夫，就将二征擒获杀掉，传首洛阳。
擒杀二征的马援意犹未酣，其整顿水陆大军，大小战船二千余艘，士卒二万余人，继续征剿二征余党都羊等人，从无功一直打到巨风，斩获五千余人，彻底平定南土，于日南，立铜柱为界，留兵驻守。马援的威望达到了人生的顶点。然而，一将成名万骨枯，凯旋回京之日，因瘟疫而死去的士卒竟近半数。风光无限的马大将军背后，不知掩盖着多少将士的血汗和妇孺的啼哭！志得意满的马援不会看到这些，在他的眼里，只有事业和功名！那，才是一个男人梦寐以求的东西！
仰望苍天，他发出了“男儿要当死于边野，以马革裹尸还葬耳，何能卧床上在儿女子手中邪？！”的豪迈之语。这一句话铿锵有力，震耳发聩，千百年来激励着许许多多的热血男儿，豪杰志士。平定了交阯，他又先后请命领导了两次大规模的出征：一是征乌桓，一是南征诸苗。 满朝文武都对他表示敬仰。时间过得好快，转眼就到了建武二十四年(公元48年)。这一年，湘西的沅江支流的雄溪、横溪、西溪、沅溪和辰溪的“五溪蛮”造反，马援再次请求出征。这一年，马援已经六十二岁了。
打了一辈子仗了，还要打？刘秀劝他算了，年纪一大把，这种事，交给年轻人就行。马援生怕好事被别人抢了，连连坚请，自称：“臣尚能被甲上马。”话未说完，就大步迈出大殿，牵出宝马，跨鞍而上，按辔徐行，左右顾盼，卖弄精神。刘秀只好批准，命大将马武、耿舒随征，发四万余人随行，悉听马援指挥。建武二十五年(公元49年)，马援率军挺进临乡(今湖南常德古城山)，斩蛮兵二千余人。
蛮兵败走，退入竹林中。在接下来的进军线路上，有两种选择：一是经壶头(在今沅陵东)前进，这条路线较近，但水势险恶;另一条取道充县入武陵郡，这条路线较远，但道路较平坦。马援和大将耿舒各持一端，有不同意见。马援坚持由壶头进军。谁也不会想到，壶头山，竟成了马援的葬身之地。大军行至壶头山，由于正值三月汛期，水流湍急，船只逆流难上，且天气越来越热，军中流行瘟疫，将士大批大批死去。一向以人为本的刘秀在后方知道了这个情况，再也无法冷静了，命近臣梁松驰至马援军中，责问马援，并由梁松代领其军。然而，梁松还没赶到，马援已经死了，死在军中流行的瘟疫中。一代将星，溘然殒落。
